此前，团队已在EHJ“Translational Science”栏目发表原创论文，揭示神经元来源DKK2通过抑制Wnt/β-catenin信号，同时加重神经元死亡和血脑屏障破坏。（延伸阅读>>超链接 https://mp.weixin.qq.com/s/lzg_YvHwai8nqf2qWjoEuQ）论文随后获EHJ配发专门Editorial，将DKK2概括为卒中的“neurovascular modulator”。有关研究机制此前已作专题报道，本次该成果再次入选“Issue @ a Glance”，并以整版图文摘要再次呈现，形成“原创研究—专家评述—期刊导读”的三层次学术传播。

受损神经元并非只是“受害者”

传统观点通常将卒中后的神经元视为缺血损伤的被动承受者。该研究进一步提出，部分尚未死亡的受损神经元也可能主动释放病理信号，改变周围血管和神经细胞的命运。

研究团队通过神经元特异性DKK2过表达和敲低、全身及脑内DKK2干预、基因敲除和中和抗体治疗等多种实验策略，建立了较为完整的证据链：神经元来源DKK2既通过自分泌作用加重神经元自身损伤，也通过旁分泌作用抑制脑血管内皮细胞Wnt信号、破坏血脑屏障，从而形成神经元损伤与血管损伤相互放大的病理环路。

研究还发现，缺血条件下神经元DKK2的表达受到核受体RXRα调控，进一步构建了“RXRα—DKK2—Wnt/β-catenin”神经血管损伤调控轴。

“DKK2 thus emerges not only as a potential biomarker of evolving neurovascular injury but also as a promising therapeutic target.” 专门Editorial指出：DKK2既可能成为进展性神经血管损伤的潜在标志物，也可能成为具有前景的治疗靶点。

“这项研究关注的不只是卒中后某个分子是否升高，更重要的是，受损神经元是否会反过来改变脑血管和周围神经组织的命运。”深圳先进院医药所马寅仲副研究员表示，“DKK2把神经元死亡和血脑屏障破坏连接在同一个病理过程中，也为卒中后持续性脑损伤提供了新的解释。”

同一分子的两个潜在转化出口

除机制研究外，该成果还展现出血液检测与抗体治疗两方面的转化潜力。

在接受血管内取栓治疗的缺血性脑卒中患者中，研究团队对血清DKK2进行了动态检测。结果显示，取栓后72小时DKK2水平较高的患者，往往具有更大的脑梗死体积，并更容易出现脑出血及较差的远期神经功能结局。这提示，DKK2可能成为反映再通后神经血管损伤持续进展的循环标志物。

EHJ配发的Editorial将其概括为“a potential biomarker of evolving neurovascular injury”。不过，现阶段临床样本量仍有限，DKK2作为卒中风险评估指标的稳定性、适用人群和临床阈值，还需要在更大规模、多中心队列中进一步验证。

另一方面，DKK2基因敲除及中和抗体治疗均能够缩小动物脑梗死体积、减轻血脑屏障渗漏并改善神经功能。因此，DKK2可能形成两个相互衔接的转化方向：一端用于识别持续性脑损伤和不良预后高风险患者，另一端作为中和抗体等药物的干预靶点。

从急性期脑保护走向全病程研究

国际专家在肯定研究意义的同时，也提出了下一阶段需要回答的重要问题。卒中急性期，血脑屏障破坏会加重脑水肿和出血性转化；而在恢复期，血管重塑、新生血管形成和神经可塑性又是脑功能恢复的重要基础。DKK2在急性损伤期和慢性修复期是否具有不同作用，早期抑制DKK2是否会影响后期血管重塑，以及老龄、糖尿病、动脉粥样硬化、药物使用和性别差异是否会改变DKK2干预效果，均需要进一步研究。

围绕这些问题，研究团队正在进一步开展DKK2临床队列验证、中和抗体优化及治疗时间窗研究，推动其从机制发现向风险评估和靶向干预延伸。

马寅仲表示：“原创论文、国际专家Editorial和期刊专题导读的连续关注，是对研究科学问题和转化方向的进一步肯定。下一阶段，我们将更加关注DKK2在不同卒中阶段中的动态作用，明确其最佳检测时间和干预窗口，推动检测产品和中和抗体的进一步开发。”

该研究由深圳先进院牵头完成，承担总体研究设计和主要基础实验工作；南方医科大学附属东莞医院、南方医科大学南方医院等单位完成患者样本收集和临床分析；吉林大学第一医院及深圳先进院脑认知与脑疾病研究所等团队为研究提供了重要支持。研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划及广东省、深圳市科技项目等资助。

图1. European Heart Journal最新“Issue @ a Glance”专题文章首页。该文聚焦血管生物学、血管医学与脑健康领域的新机制及新治疗靶点。

图2. EHJ“Issue @ a Glance”专题文章再次整版刊载DKK2研究图文摘要。图中显示，神经元来源DKK2抑制神经元和血管内皮细胞中的Wnt/β-catenin信号，进而加重神经元死亡、血脑屏障破坏和不良结局。

图3. EHJ为该研究配发的专门Editorial及其图文摘要。Editorial将DKK2定义为卒中的神经血管调节因子，并从急性损伤、抗体干预和慢性修复等方面讨论其转化前景。